En 1974 en el Sanatorio Glenville, el Dr. Brendan Ryan (Arne MacPherson) está mostrando a una psiquiatra local, la Dra. Ann McQuaid (Kristen Harris), los alojamientos del hospital psiquiátrico, y le muestra sus tres caníbales jóvenes: Tres Dedos, Dientes de Sierra y El Tuerto (Sus nombres reales son desconocidos). El Dr. Ryan revela cómo llegaron sus apodos: Tres Dedos se comió sus dedos anular y meñique de la mano derecha, El Tuerto se sacó el ojo izquierdo con un tenedor y se lo comió, y Dientes de Sierra se afila sus dientes contra muros de piedra, ya que los tiene anormalmente grandes, y le pusieron una máscara porque mordía a los enfermeros. Le explica a la Dra. que son los pacientes más peligrosos que tiene, y la Dra. se extraña, ya que solo son unos niños. El Dr. le asegura que son peligrosos, y además muy listos y crueles. Están así de deformados debido a la endogamia (mientras que en la segunda película se dijo que era por residuos tóxicos), y que los encontraron junto a los restos parcialmente devorados de los que creen que eran sus padres. Todos ellos sufren de insensibilidad congénita, tienen la capacidad de infligir dolor y no sentirlo. Mientras que el Dr. Ryan y la Dra. McQuaid siguen adelante, uno de los enfermos mentales agarra el cabello de la Dra. McQuaid, y arranca su pinza para el pelo, pero la Dra. no se da cuenta. El paciente les lanza el broche para el cabello a los caníbales. Ellos fuerzan la cerradura con él y escapan de su celda. A continuación, liberan a los otros pacientes. Charlie (Scott Johnson), el ordenanza, oye el alboroto e investiga. El Tuerto, Dientes de Sierra y Tres Dedos se lanzan sobre Charlie y lo atacan y Dientes de Sierra muerde su cuello. El Tuerto le clava una aguja en un ojo, y Tres Dedos se come un ojo de Charlie. Cuando todo el mundo se escapa, quieren matar a todos los médicos. Tres Dedos, el Tuerto y Dientes de Sierra llevan a la Dra. McQuaid a una sala de cirugía y la atan con una correa a una camilla. A medida que la sujetan, Tres Dedos pone un aparato de terapia de choque en la cabeza de la Doc. y la electrocutan varias veces hasta la muerte. A continuación, capturan al Dr. Ryan en su despacho, y atan sus brazos y piernas a una trampa con cuerdas de estiramiento. Les ruega que no lo maten, pero se burlan de él y activan la máquina. Las cuerdas tiran de los brazos y las piernas del Dr. hasta arrancarlos de tanto estirarse, y se muere de dolor.
En 2003, un grupo de amigos: Kenia (Jenny Pudavick), la pareja de lesbianas Sara (Tenika Davis) y Bridget (Kaitlyn Wong); Kyle (Victor Zinck Jr.) y su novia Claire (Samantha Kendrick); Jenna (Terra Vnesa) y su novio Vincent (Sean Skene); y Lauren (Ali Tataryn) y su novio Daniel (Dean Armstrong), van e esquiar en motos de nieve, en dirección a la cabaña de Porter, el novio de Kenia. Antes de llegar allí, se pierden en la tormenta de nieve, lo que los obliga a buscar refugio en el abandonado Sanatorio Glenville. Lo que no saben es que los tres caníbales se esconden en el sanatorio y quieren asesinar a los intrusos.
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